Il futuro nella Ricerca

Le moderne tecnologie e i continui progressi nel campo della biologia molecolare hanno cambiato radicalmente anche il modo di progettare un nuovo farmaco e di identificarlo tra molti composti possibili.

Il motivo principale che spinge i ricercatori a studiare nuovi farmaci è quello che in inglese viene definito clinical need, cioè la necessità clinica di trovare un composto in grado di curare o prevenire una determinata patologia.
La moderna ricerca farmacologica si basa sulla conoscenza profonda della malattia che si deve curare, dei meccanismi cellulari e molecolari che la determinano e del “bersaglio” contro il quale il nuovo farmaco deve essere diretto.
Identificare il bersaglio più adatto (una molecola o un meccanismo biologico vero e proprio) non è semplice poiché, a seconda della malattia, questo potrà essere molto diverso: un virus o un batterio per le malattie infettive come l’epatite o l’influenza, oppure la mancanza di un ormone nelle malattie metaboliche come il diabete, o ancora un meccanismo che porta alla degenerazione delle cellule come nell’Alzheimer.
Una volta identificata la molecola o il meccanismo responsabile della patologia, non è detto che questi abbiano le caratteristiche per diventare dei bersagli farmacologici. Infatti, sebbene sia chiaro che agire su una specifica molecola, scelta come bersaglio, porta dei vantaggi di tipo terapeutico, ovvero ha effetto sulla malattia, il bersaglio è ideale solo se in grado di legarsi ad altre piccole molecole (i futuri farmaci) che ne modificano l’attività.
Grazie ai progressi tecnologici questi bersagli possono essere caratterizzati e studiati in dettaglio, anche nella loro struttura tridimensionale (con tecniche come raggi X, cristallografia e spettroscopia) per dare il via al passo successivo del percorso verso il nuovo farmaco: l’identificazione del “composto guida” (lead compound).

Il composto guida è il precursore del nuovo farmaco. Una sostanza, cioè, capace di legarsi al bersaglio farmacologico prescelto e di modificarne l’attività.
Non tutte le molecole che si legano ad un bersaglio possono diventare composto guida: è molto importante infatti che tale composto, che può essere naturale o sintetico (creato in laboratorio), sia molto selettivo, che eserciti cioè la propria azione solo sul bersaglio, in modo da rendere minimi gli effetti collaterali. Inoltre deve avere una buona biodisponibilità, quindi essere utilizzabile dall’organismo, non deve essere tossico e le aziende farmaceutiche devono poterlo produrre su larga scala.
I ricercatori hanno a disposizione due vie principali per arrivare al composto guida: lo screening casuale e la cosiddetta rational drug discovery o drug design.
Nello screening casuale vengono testate molte molecole naturali o sintetiche dalle quali emergono alcune con le proprietà richieste. Oggi, grazie ai progressi tecnologici, è possibile generare e valutare decine o centinaia di migliaia di composti nel giro di pochi mesi, rendendo estremamente veloce un processo che in passato avrebbe richiesto anni di lavoro. Nella rational drug discovery, invece, il composto guida viene creato ad hoc dal ricercatore in base alle caratteristiche del bersaglio con cui si vuole interagire e, di conseguenza, sarà sicuramente una molecola sintetica. Se si vuole seguire questo secondo percorso è indispensabile disporre di molte informazioni sul bersaglio e sulle sue caratteristiche fisiche e biologiche, poiché solo conoscendo in dettaglio la molecola bersaglio sarà possibile costruirne una complementare e modellarla per ottenere i risultati migliori.
Il computer, ed i relativi software, si rivelano spesso indispensabili in questi processi di identificazione e progettazione del farmaco.

Si ringrazia la SIF – Società Italiana di Farmacologia per la collaborazione

I computer nei laboratori hanno aperto la strada a un nuovo modo di progettare e preparare i farmaci, aiutando la strutturazione delle intuizioni più complesse e la capacità di interpretare i dati delle ricerche.

Lo sviluppo tecnologico degli ultimi anni ha contribuito a evolvere il processo di identificazione delle molecole. La chimica combinatoriale, ad esempio, consente di produrre un enorme numero di molecole diverse in tempi estremamente ridotti rispetto al passato e di velocizzare, quindi, il percorso verso l’identificazione del nuovo farmaco. Inoltre, per verificare l’attività dei composti prodotti ci si basa sugli High Throughput Screening, grandi sistemi robotizzati che eseguono rapidamente test biologici su un numero spesso altissimo di campioni.

Disegnare il farmaco e il suo percorso
Il ricercatore, una volta identificato il “bersaglio” inizia a progettare la nuova molecola. I primi dati da utilizzare sono quelli relativi alla struttura fisica del bersaglio, alla sua forma, ai tipi di atomi che lo compongono e ai legami che stabilisce con l’esterno: oggi esistono banche dati nelle quali sono immagazzinate informazioni dettagliate sulla struttura tridimensionale di moltissime molecole, che possono diventare bersagli farmacologici, ottenute con le più moderne tecniche di analisi.
Partendo da queste informazioni, specifici programmi informatici riescono a disegnare una molecola complementare al bersaglio e quindi capace, con grande probabilità, di legarsi ad esso.
La dizione tecnica per indicare questo percorso informatico è computer-aided drug design, che significa progettare una nuova molecola con lo scopo finale di ottenere un farmaco. I vantaggi di tale approccio sono notevoli se si pensa al tempo e alle risorse economiche risparmiati: il sistema computerizzato identifica solo poche molecole con grande affinità per il bersaglio da colpire e solo queste dovranno essere prodotte e valutate in laboratorio dai ricercatori.
In uno scenario ideale, i progressi dell’informatica permetteranno di disegnare a tavolino una sola molecola che verrà prodotta e trasformata in farmaco, eliminando così le fasi intermedie di test su molti composti, finalizzate alla ricerca di quello più adatto.

Simulare il comportamento di una molecola
Le applicazioni dell’informatica alla chimica farmaceutica e allo sviluppo di un nuovo farmaco sono numerose e rappresentano già una realtà.
In molte università sono stati istituiti corsi di chimica computazionale, molecular modelling o computer-aided drug design, nomi complessi che identificano le nuove vie che la chimica farmaceutica sta percorrendo.
In particolare, la chimica computazionale e il molecular modelling hanno lo scopo di studiare e rappresentare le strutture delle molecole e i loro comportamenti nell’ambiente usando dei modelli matematici e fisici molto complessi che tengono conto della forma, dell’energia e di tutte le altre proprietà che rendono unica una molecola (viscosità, volume, carica elettrica ecc.).

Il computer può essere utile anche una volta ottenuto il farmaco vero e proprio: esistono infatti particolari programmi informatici che consentono di simulare l’effetto che un trattamento farmacologico avrà sulle cellule, utilizzando modelli matematici complessi e informazioni di diverso genere (chimiche, biologiche, fisiche ecc.). Si tratta di tecnologie ancora agli esordi, ma dotate di enormi potenzialità e che, molto probabilmente, consentiranno tra qualche anno di ottimizzare non solo la creazione di nuove molecole, ma anche il loro uso in clinica.
Si ringrazia la  SIF – Società Italiana di Farmacologia per la collaborazione