La ricerca farmaceutica

È la prima fase della ricerca: dura 3-4 anni e consiste in una serie di test di tossicità volti a valutarne i possibili effetti tossici. Se un farmaco vuole ambire a essere utilizzato sull’uomo, deve innanzitutto rispondere a un principio inderogabile, quello del primum non nocere (anzitutto non nuocere). L’obiettivo della fase zero, detta anche preclinica, è di verificare in laboratorio il maggior numero possibile di caratteristiche del principio attivo, sia quelle positive sia quelle negative.

Questo screening farmacologico consiste in una serie di sperimentazioni in vitro (cioè realizzate in provetta) che dicono se una sostanza può avere una qualche attività terapeutica e quali potrebbero essere i suoi effetti negativi. Al termine di questa prima selezione (screening farmacologico o drug screening) restano davvero poche molecole, non più di 2 o 3. È a questo punto che entrano in causa gli esperimenti su animali da laboratorio. Prima di valutare le nuove molecole sull’uomo vengono somministrate agli animali. Per passare alla fase clinica I, cioè alla prima sperimentazione sull’uomo, occorre però ottenere l’autorizzazione del Ministero della Salute o, a seconda dei Paesi, dell’analogo ente preposto al controllo.

Tappa fondamentale e obbligatoria nel processo di ricerca e sviluppo dei farmaci, la sperimentazione sugli animali è soggetta a norme che ne limitano l’uso allo stretto necessario.

La sperimentazione sugli animali è fondamentale, in quanto non esistono ancora metodologie alternative in grado di sostituire completamente le prove eseguite sugli animali, che sono diversi dall’uomo, ma che con l’uomo hanno in comune organi, apparati e mediatori chimici; è inoltre obbligatoria, perché le attuali normative internazionali e nazionali, che governano la ricerca, lo sviluppo e la commercializzazione dei prodotti farmaceutici destinati sia all’uso umano sia a quello animale, impongono l’effettuazione di questi test prima di procedere alle prove cliniche sull’uomo. La maggiore difficoltà in cui incorre chi cerca un modello alternativo (colture cellulari, tessuti) è l’impossibilità di ricreare in laboratorio l’intreccio complesso di relazioni tra organi e mediatori chimici tipico di un organismo intero. Qualsiasi impresa del farmaco, o qualsiasi ricercatore pubblico o privato, che voglia sviluppare un nuovo prodotto medicinale non può fare a meno di realizzare una fase sperimentale preclinica, basata cioè sullo studio degli effetti del potenziale farmaco sull’animale.

La sperimentazione sugli animali in Italia e in Europa è soggetta a leggi che tutelano il diritto degli animali a non essere sottoposti a sofferenze, e ormai da molti anni sono stati standardizzati a livello internazionale non solo la tipologia, ma anche il metodo con cui vengono condotti tali esperimenti. Le procedure che vengono seguite sono quelle previste dalle norme di Buona Pratica di Laboratorio (Good Laboratory Practices – GLP) e servono a tutelare sia gli animali utilizzati sia la riproducibilità delle prove stesse. Inoltre, ci sono norme che consentono l’uso di animali solo se e quando è strettamente necessario, cioè quando i test non possono essere fatti con simulazioni al computer, su colture cellulari o tessuti oppure non fanno già parte di conoscenze acquisite con sperimentazioni su animali già fatte in precedenza, che quindi sarebbe inutile e dannoso (per gli animali) ripetere. La comunità scientifica e le imprese del farmaco sono pienamente concordi sull’obiettivo di ridurre il numero di animali da utilizzare per la ricerca, sviluppando ulteriori metodi complementari e alternativi; d’altra parte, sono consapevoli che impedire la conduzione di studi sugli animali significherebbe bloccare il procedere della ricerca scientifica.

Per le molecole che superano la fase zero inizia la sperimentazione clinica, la “cartina di tornasole” per l’efficacia e la tollerabilità del farmaco.

Le molecole che superano l’esame della fase preclinica arrivano alla fase della sperimentazione clinica vera e propria. Essa comporta un iter impegnativo e costoso, e rappresenta il vero “banco di prova” del farmaco, perché è in questa fase che viene testato per la prima volta sull’uomo. I “gradini” della sperimentazione clinica sono descritti e stabiliti dalle normative (italiane ed europee), nonché dalle convenzioni internazionali, in modo da garantire procedure etiche e minimizzare i rischi per i pazienti. Le fasi della sperimentazione clinica per ottenere l’autorizzazione al commercio sono tre: dalla prima alla terza aumenta progressivamente il numero di pazienti a cui viene somministrato il farmaco. Il tutto dura parecchi anni, in genere 7-8, con costi notevoli. La quarta, chiamata anche “fase di sorveglianza post marketing”, inizia in realtà quando il farmaco è stato messo in vendita. Le sperimentazioni cliniche vengono condotte all’interno di ospedali o di istituti di ricerca, dove le condizioni di sperimentazione sono rigidamente controllate. Gli standard internazionali per progettare, condurre, registrare gli studi clinici che coinvolgono soggetti umani sono codificati nei principi di Buona Pratica Clinica; l’aderenza a questi standard garantisce pubblicamente non solo l’attendibilità dei dati, ma anche la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti che partecipano agli studi. L’azienda o l’istituzione che assegna e finanzia lo studio è detta sponsor. Per indicare le sperimentazioni cliniche si usa spesso il termine inglese clinical trials, o quello “italianizzato” trial clinici. Un diritto fondamentale che deve essere sempre rispettato, durante la sperimentazione, è quello relativo all’informazione: i pazienti devono essere consapevoli del trattamento loro somministrato e, a questo scopo, viene richiesto di firmare il cosiddetto “consenso informato”. Le prove cliniche iniziano con una valutazione preliminare della sicurezza del nuovo medicinale nei volontari sani, per poi passare al suo uso in un numero limitato di pazienti – sempre volontari – allo scopo di determinare le dosi, gli schemi terapeutici, che verranno successivamente impiegati in studi terapeutici estesi. Si effettuano quindi indagini, in condizioni il più possibile vicine a quelle normali d’uso, su gruppi di pazienti più numerosi e diversificati, per determinare il rapporto tra sicurezza ed efficacia del farmaco ed esaminarne le specifiche caratteristiche (ad esempio la possibilità di indurre reazioni avverse, interazioni, controindicazioni). Comunque, in ogni fase la volontarietà della partecipazione dei pazienti e la loro informazione devono essere rigorosamente rispettate.

L’obiettivo degli studi clinici è quello di verificare se e in che misura una nuova molecola funziona. Vi sono diversi modi di condurre uno studio clinico farmacologico e la scelta del metodo varia a seconda del tipo di farmaco, della patologia da curare, del numero di partecipanti e in base al fatto che esistano già in commercio altri farmaci per curare la stessa malattia (terapia standard), con i quali si confronta quello nuovo. Comunque il metodo più usato è detto randomizzato in doppio cieco.

Placebo o controllo attivo In genere, si dividono i partecipanti allo studio in due gruppi omogenei (per età, sesso, gravità della malattia, etc.). Un gruppo riceverà il farmaco sperimentale, l’altro un’altra sostanza come termine di paragone. A questo punto, si deve decidere se, come termine del confronto, si userà un placebo (acqua distillata o compressa di zucchero, in pratica una sostanza inerte) oppure un altro farmaco (già presente in commercio e già usato per la stessa malattia). L’obiettivo, a seconda della scelta, sarà diverso: nel primo caso si vorrà verificare se la sostanza è efficace nel curare la malattia, nel secondo se il nuovo farmaco è più efficace della cura già esistente o se è almeno equivalente a essa.

In cieco Una volta scelto se somministrare come confronto il placebo o un altro farmaco, bisogna fare in modo che le persone che assumono il placebo (o il farmaco di confronto) non sappiano che cosa stanno assumendo. Questo studio viene chiamato “cieco” in quanto l’informazione è a disposizione soltanto del medico che somministra il farmaco e del farmacologo che elabora i dati. Questo serve per evitare che il paziente, sapendo che cosa sta assumendo, possa in qualche modo, a livello inconscio, influenzare l’effetto del farmaco. È provato, infatti, che lo stato d’animo del paziente quando assume un farmaco può influire sull’efficacia della terapia.

In doppio cieco Negli studi clinici “in doppio cieco” non è solo il paziente a non sapere che cosa sta ricevendo, ma anche il medico che glielo somministra ne è all’oscuro. Questo per evitare che il medico dia un giudizio clinico condizionato (ovvero che segnali in cartella clinica una efficacia o una tollerabilità alterate dalla sua percezione soggettiva).

I potenziali farmaci testati per la prima volta sull’uomo: sotto la lente d’osservazione, gli effetti indesiderati e la farmacocinetica, cioè l’assorbimento e il metabolismo della sostanza.

La fase 1 consiste nello studio preliminare della sicurezza e della modalità d’azione della nuova molecola. Per la prima volta il farmaco viene somministrato a un essere umano. Scopo principale non è verificare l’efficacia del nuovo farmaco, bensì dare una prima valutazione sulla sua sicurezza e, contemporaneamente, studiarne la farmacocinetica, cioè capire che cosa accade al farmaco una volta entrato nel corpo umano (come viene assorbito, in che modo è metabolizzato, per quali vie viene eliminato). Gli studi di fase 1 possono anche servire a mettere in evidenza eventuali effetti indesiderati della sostanza in funzione del dosaggio. Infatti, il farmaco viene somministrato in quantità crescenti, fino a stabilire il dosaggio massimo tollerabile dall’organismo. Questi studi vengono condotti senza compromettere la sicurezza dei volontari sani che firmano il loro consenso dopo essere stati adeguatamente informati sulla finalità della sperimentazione. Gli esperimenti sono effettuati in centri specializzati e sotto stretta sorveglianza medica. Per passare alle fasi successive il farmaco deve dimostrare di non essere tossico, o quantomeno di avere una tossicità accettabile in relazione all’uso previsto (rapporto rischio/beneficio). Gli studi sulla teratogenicità – quelli che servono per capire se una molecola è dannosa per i nascituri – sono eseguiti sui modelli animali nelle prime fasi di sperimentazione preclinica. Purtroppo, però, richiedono diversi anni prima di poter fornire risultati certi; e quando si inizia la sperimentazione clinica di solito non sono ancora disponibili. Per non correre rischi, si preferisce quindi studiare il potenziale farmaco solo su soggetti maschi. Prima di iniziare qualsiasi sperimentazione clinica è indispensabile acquisire il parere di un comitato etico indipendente.

Negli studi di fase 1 quindi solo volontari, sani e maschi. I soggetti sottoposti a questa fase dello studio devono essere in buona salute, perché un eventuale effetto collaterale non venga confuso con il sintomo di una malattia.

Perché volontari sani? E perché solo maschi? Come abbiamo visto in precedenza, in questa fase non viene valutata l’efficacia del principio attivo sull’uomo, ma soltanto la sua tollerabilità e gli eventuali effetti collaterali. Per questo non è necessario sperimentarlo sui malati. Devono invece essere necessariamente maschi perché in questo stadio della ricerca non è ancora stata esclusa la possibilità che la molecola possa avere effetti collaterali teratogeni, cioè in grado di compromettere la salute dei feti, provocando magari malformazioni o aborti spontanei. Quindi, in mancanza di certezze, le donne vengono escluse dalla sperimentazione: potrebbero essere, infatti, in gravidanza, magari agli inizi, e non saperlo ancora.

I volontari riceveranno per alcune settimane una certa dose della sostanza studiata e saranno costantemente monitorati. I test vengono eseguiti strettamente in ambito ospedaliero, o in strutture a esso equiparabili, dove i volontari possono essere tenuti sotto osservazione medica continua. In questa fase sorgono i primi problemi etici: per partecipare a uno studio clinico, infatti, i volontari devono firmare un “consenso informato”, un foglio su cui è scritto tutto quello che si sa sul farmaco oggetto di studio, sui rischi a cui vanno incontro e sui possibili effetti collaterali. Tuttavia, le informazioni che i ricercatori possono fornire a questo punto della ricerca sono ancora poche. Inoltre, gli individui sono sani, e ciò contraddirebbe il principio etico secondo cui bisogna “evitare trattamenti inutili o dannosi”. A questi dubbi etici deve rispondere la normativa in materia, con l’aiuto dei comitati etici di cui le istituzioni di ricerca si dotano.

A questo punto della ricerca, si valuta l’efficacia della sostanza nel limitare i sintomi o nel curare la malattia.

Negli studi di fase 2 si comincia a valutare l’attività del farmaco sui pazienti, continuando anche qui ad analizzare i possibili effetti collaterali. In genere, gli studi di fase 2 coinvolgono piccoli gruppi di pazienti (poche decine), con lo stesso tipo di malattia (nel caso esistessero forme diverse). Inoltre, si fa in modo che i pazienti selezionati abbiano caratteristiche cliniche simili (simile gravità della patologia, sintomi simili, etc.) in modo da avere risultati, almeno in questa fase, il più omogenei possibile. Il farmaco viene messo a confronto con un placebo oppure, se esiste, con una terapia standard. Gli scopi della fase 2 sono: stabilire la minima dose efficace sull’uomo (cioè definire a quale concentrazione il farmaco incomincia ad avere effetto); valutare quale può essere la posologia ottimale (quanto farmaco va somministrato ogni giorno e quale deve essere la durata del trattamento). Nel contempo, si osservano le eventuali reazioni avverse che possono insorgere.

Il numero di pazienti si amplia: da poche decine a centinaia o migliaia, per approfondire il profilo di efficacia e di tollerabilità del farmaco.

Se il farmaco supera con successo le prime due fasi, dimostrando un’efficacia almeno confrontabile con quella dei migliori farmaci già in uso per la cura della stessa malattia, si può passare al gradino numero 3. In questa fase vengono reclutati più pazienti rispetto alla precedente. Ciò consente di perfezionare le informazioni raccolte: aumentando il numero di persone a cui somministrare il farmaco possono emergere nuove informazioni sugli effetti collaterali. Questa fase consente anche di perfezionare il dosaggio e di definire meglio la somministrazione ottimale.

Anche negli studi di fase 3 il confronto viene fatto con un placebo o con la terapia standard. I pazienti reclutati sono spesso nell’ordine di molte centinaia o migliaia di persone. Vengono coinvolti diversi centri ospedalieri e per questo lo studio viene detto “multicentrico”. Spesso, questa fase impegna ricercatori e medici per diversi anni.

Perché si aumenta il numero di pazienti? Ampliare il numero dei pazienti a cui somministrare il farmaco studiato serve per superare il problema della variabilità individuale, vale a dire la possibilità che una persona reagisca al farmaco in un modo diverso rispetto alla maggior parte della popolazione. Per questo è importante scegliere un campione di persone che sia il più possibile rappresentativo della popolazione generale.

Il farmaco è in commercio, ma non viene lasciato solo: è sotto osservazione per i primi anni di utilizzo, nell’eventualità che compaiano effetti nocivi rarissimi e inaspettati.

La fase 4 è detta della “sorveglianza post marketing” perché viene attuata dopo l’immissione in commercio. In questa fase, che può durare qualche anno, si valutano le reazioni avverse più rare, quelle che negli studi clinici, per quanto ampi siano stati, non potevano emergere, ma che con l’uso di massa del nuovo farmaco possono diventare rilevabili.

Si pensi, ad esempio, a un effetto collaterale che colpisce lo 0,0001% della popolazione, oppure a un effetto collaterale che si manifesta soltanto in determinate situazioni. È evidente che fintanto che il farmaco non viene somministrato a migliaia di persone, queste sue caratteristiche non possono venire alla luce.

I risultati degli studi di sorveglianza post marketing, assieme a quelli di farmacovigilanza, servono per acquisire ulteriori e nuove informazioni, avvertenze o controindicazioni per aggiornare il foglietto illustrativo.

Negli ultimi anni sono saliti alla ribalta della cronaca alcuni casi di ritiro dal commercio di farmaci per via di effetti collaterali rari. Sebbene ciò possa sembrare preoccupante, in realtà è un segnale dell’efficacia della rete di sorveglianza post marketing e quindi dell’utilità della fase 4 di sperimentazione. Un tempo, quando questi strumenti non erano normati e diffusi, gli eventi avversi rari avvenivano comunque, ma ci voleva molto più tempo per collegarli alla causa e prendere gli opportuni provvedimenti.